圖、文：呂孟凡
近年來風靡於愛美的女性之間的保健食品之一非膠原蛋白莫屬，不管是第四台還是網路平台上，廣告都打得非常兇。口服膠原蛋白真的有很厲害的效果嗎？相信這是許多女性的疑問！
前言
膠原蛋白（collagen）是動物體內不同結締組織間最主要的結構性蛋白質，它與彈力蛋白（elastin）、玻尿酸（hyalurotic acid）是皮膚細胞外基質間的主要成分。膠原蛋白及彈力蛋白一起提供了皮膚的主要結構，讓皮膚堅固且富有彈性。根據結構的不同，膠原蛋白分為許多不同的形式。皮膚中主要是第一型及第三型膠原蛋白；軟骨中則主要是第二型及第三型膠原蛋白。因此除了為愛美女性設計的膠原蛋白之外，也出現了強調對於關節有保護效果的膠原蛋白產品。膠原蛋白主要是由結締組織中的纖維母細胞所生成，然而有部分的上皮細胞也可以生成特定形式的膠原蛋白。纖維母細胞對各種物理及化學刺激相當敏感，一旦被刺激後就會被活化並增生，而纖維母細胞被活化之後，膠原蛋白的生成便會增加。
皮膚的退化與各種因子相關，包括環境因子如風吹、陽光曝曬、空調、暖氣，或是自然的老化過程，以及加劇老化的外在因子如抽菸、酒精、壓力、睡眠不足等，上述因子都會造皺紋的形成、斑點的出現以及皮膚增厚。研究已經證實在生命的不同階段，膠原蛋白的生成皆不同，甚至皮膚中膠原蛋白種類的分布會隨著年齡而改變。
年輕的皮膚由80%第一型膠原蛋白及約15%第三型膠原蛋白組成，隨著年齡的增長，膠原蛋白的再生每年約會減少1.5%；老化的膠原蛋白纖維變得較厚且較短，造成第一型膠原蛋白流失，改變了各種型態的膠原蛋白在皮膚中的比例。
攝取膠原蛋白的好處？
細胞實驗
在細胞模式中發現，給予膠原蛋白或膠原蛋白水解胜肽可以對纖維母細胞造成化學性刺激，促進細胞修復受傷的組織、或促進纖維母細胞的生長；也有研究發現膠原蛋白胜肽可以促進纖維母細胞及角質細胞的增生，增加纖維母細胞內第一型膠原蛋白的mRNA表現、促進玻尿酸的生成（Ref 3-6）。在細胞模式中是以膠原蛋白胜肽直接供應給培養的纖維母細胞或角質細胞作處理，若是用口服的方式，首先必須克服的問題是：吃進去多少劑量，最後能到達真皮層的膠原蛋白胜肽到底有多少？
這時候就有人會問了：那如果用外擦的呢？
很可惜，基本上膠原蛋白的分子很大，不大可能通過我們的表皮層進入真皮層。
動物實驗
動物實驗模式中發現，將膠原蛋白胜肽溶解在水中讓兔子攝取56天後（Ref 7），阿基里斯腱的膠原蛋白纖直徑顯著地增加。讓豬隻連續攝取62天的膠原蛋白後（Ref 8），纖維母細胞的密度、膠原蛋白纖維的密度及直徑顯著比攝取乳清蛋白及水的控制組高；有小鼠實驗以鮭魚來源的膠原蛋白胜肽餵食受傷的小鼠，發現傷口復原的速度比較快、組織再生的速度也較快（Ref 9）；另一篇小鼠實驗則是連續24個月讓小鼠攝取鮭魚來源的膠原蛋白水解物，以免疫染色法及西方墨點法分析，發現給予膠原蛋白的組別與控制組相較，第一型及第三型膠原蛋白的表現顯著較高（Ref 10）。
2019剛發表的一篇裸鼠實驗發現，連續12週讓裸鼠照射UVB並同時給予口服膠原蛋白胜肽，口服膠原蛋白胜肽顯著削弱UVB照射導致的皺紋生成、經皮水分散失、表皮層厚度，並改善了皮膚保水度（Ref 19）。
人體實驗
研究一、隨機分組的控制組實驗（Ref 11）
受試者：32位年齡在30-48歲的健康男女性（24位女性、8位男性）。
方法：隨機分為4組，A組為甚麼都沒有攝取的控制組、B組每天攝取3公克膠原蛋白胜肽、C組攝取3公克膠原蛋白胜肽加上500毫克維生素C、D組攝取500毫克維生素C。介入時間：12週。
結果：
B組跟C組的角質層含水量及以儀器測量的皮膚彈性皆顯著高於A組，D組則是不論與基礎值或其他各組比較都沒有顯著差異；經皮水分散失各組之間都沒有顯著差異。本實驗並非雙盲實驗，而且雖然有控制組，但在實驗設計的部分並沒有提到控制組是否有攝取安慰劑。
研究二、雙盲控制組實驗（Ref 12）
受試者：214位平均年齡34歲的女性。
方法：總共分成五組，分別攝取：安慰劑、2.5、5、10公克魚鱗來源的膠原蛋白胜肽、10公克豬皮來源的膠原蛋白胜肽。介入時間：4週。
結果：介入後臉頰角質層含水量在有攝取膠原蛋白的組別都顯著提升，但各組之間沒有差異；若只考慮年齡大於30歲的受試者，攝取5公克及10公克膠原蛋白胜肽的組別角質層含水量顯著高於控制組；在經皮水分散失、皮膚彈性的部分則沒有差異性。
研究三、隨機分組的雙盲控制組實驗（Ref 13）
受試者：69位年齡介於35-55歲的女性。
方法：隨機將受試者分為三組，控制組及兩組實驗組每天分別攝取一次安慰劑、2.5公克、5公克的膠原蛋白水解物。介入時間：8週。
結果：攝取膠原蛋白水解物的兩組實驗組皮膚彈性顯著優於控制組，且在年齡大於50歲的受試者當中此效果更為顯著；而在皮膚保濕及水分蒸散的部分則是各組間沒有顯著差異。
研究四、雙盲、隨機分組、安慰劑-控制組實驗（Ref 18）
受試者：53位40到60歲的女性。
方法：分為兩組，控制組每天攝取一次安慰劑，實驗組每天攝取1000毫克低分子量膠原蛋白胜肽。介入時間：12週。
結果：在皮膚含水量方面，與安慰劑組相比，實驗組在介入6週及12週後，皮膚含水量皆有顯著改善。在皮膚皺紋方面，實驗組在介入12週後，視覺評估分數以及三種參數均顯著優於安慰劑組。在皮膚彈性方面，實驗組的其中一種參數在介入後12週比起初始值顯著改善，若與安慰劑組相比，實驗組的兩種參數在介入12週後顯著較優。
非變性第二型膠原蛋白
最近網路上搶售一空的一款膠原蛋白叫做非變性第二型膠原蛋白，主要強調對關節而言是比葡萄糖胺以及軟骨素更有效的產品，來源為雞胸軟骨，強調以低溫製備保留膠原蛋白的完整原型，
以下是三篇相關研究：
研究一、隨機分組的單盲控制組實驗（Ref 14）
受試者：39位年齡分布於45-70歲並患有骨關節炎者。
方分為兩組，一組每天攝取1500毫克乙醯氨基酚（Acetaminophen），稱為AC組；一組每天攝取1500毫克乙醯氨基酚加上10毫克第二型膠原蛋白，稱為AC+CII組。介入時間：三個月。
結果：AC+CII組受試者的膝關節疼痛（VAS walking）、膝關節功能（WOMAC）以及生活品質（SF-36）都顯著地比介入前改善；而AC組則是在VAS walking以及SF-36的部分子項目當中顯著地比介入前改善；若將兩組互相比較，則是在VAS walking scale的分數上AC+CII組顯著高於AC組。
研究二、一篇隨機分組的雙盲安慰劑-控制組實驗（Ref 15）
受試者：191位40-75歲患有中度至重度骨關節炎者。
方法：分為三組，第一組每天攝取40毫克UC-II 、第二組每天攝取1500毫克葡萄糖胺加上1200毫克軟骨素、第三組為攝取安慰劑的控制組。介入時間：180天。
結果：在UC-II組中，介入前血清中軟骨寡聚基質蛋白（COMP）高於285ng/mL的受試者，WOMAC分數下降的幅度顯著高於控制組及攝取葡萄糖胺加軟骨素的組別，但一開始COMP低於285ng/mL的受試者各組間則沒有差異性；此外，UC-II組在WOMAC的三種分數包括疼痛、僵硬、生理功能上都有顯著的改善；而在VAS score以及LFI score，UCII組分數下降的程度也顯著高於另外兩組，血液生化值的部分，介入後三組的CRP都顯著上升；COMP皆顯著下降，但各組之間沒有差異。
研究三、隨機分組的雙盲安慰劑-控制組實驗（Ref 16）
受試者：沒有關節炎病史但在運動中曾經感受到關節不適的健康人。
方法：分成攝取安慰劑的控制組及每天攝取40毫克UC-II的實驗組。介入時間：120天。
結果：UC-II的膝蓋伸展在介入後90天、120天都顯著地比介入前改善，在120天之後，兩組之間則出現顯著差異，UC-II組顯著優於控制組；另外發現UC-II組的受試者在運動後開始感覺到疼痛的時間比介入前來得慢。
膠原蛋白的安全性及生物利用率
膠原蛋白的營養補充劑已經被使用多年，世界衛生組織以及歐盟的健康及消費者保護署也將水解膠原蛋白列為安全物質，一般攝取膠原蛋白後很少有副作用。大部分的口服膠原蛋白皆為水解膠原蛋白，由動物的骨頭、皮膚和結締組織中提煉而來，分子量相當小，大約只有0.3-8kDa，因為分子量小而被認為容易消化吸收至身體各部位。一篇大鼠實驗將五週大的大鼠分為兩組，一組管餵288毫克低分子量的膠原蛋白水解物，含60kBq以碳14標記的脯氨酸（proline），稱為Pro組；另一組管餵等量的膠原蛋白水解物，含有570 kBq 甘胺酸-碳14脯胺酸-羥脯胺酸（Gly-[U-14C]Pro-Hyp），稱為CTp組，並且在攝取後半小時、1、3、6小時及14天後收集血液以及各器官組織樣本進行分析。實驗中的膠原蛋白水解物由雞腳製備而來，平均分子量約在800Da。在兩組中，管餵膠原蛋白後最主要偵測得到放射活性的器官是肝臟，而在腦、股骨、肌肉當中，Pro組的放射活性增加得比CTp組快許多，相反地，CTp組腎臟中的放射活性在半小時及3小時後則比Pro組增加得多。在管餵的14天之後，大部分的器官及組織已偵測不到放射活性，但皮膚例外，皮膚中的放射活性大約為管餵後6小時的70%。為了想了解低分子量水解膠原蛋白是否有被使用來生成皮膚的蛋白質，在14天後收集大鼠皮膚進行水解，發現可以偵測得到具有放射性的脯胺酸及羥脯胺酸（Ref 2）。
膠原蛋白在被吸收前會被各種蛋白酶分解為雙胜肽、三胜肽或游離胺基酸形式，一般認為之後主要是以游離胺基酸的形式進到血液循環中，研究發現在攝取膠原蛋白之後，大部分血漿中能測到的除了大宗的游離脯胺酸之外，還有以脯胺酸-羥脯胺酸（Pro-Hyp）為主的胜肽。
天然食物中哪裡吃得到膠原蛋白？
從各項研究裡面可以發現，膠原蛋白大多提煉自魚鱗、魚骨頭、魚皮、魚鰭、鮭魚、豬皮、雞軟骨，也就是說，你直接吃這些食物也吃得到膠原蛋白，不過其中的魚鱗、魚鰭跟魚骨頭不太適合直接吃就是了。
甚麼人可能不適合吃膠原蛋白？
1. 懷孕及哺乳婦：雖然膠原蛋白屬於蛋白質的一種，理論上是很安全，不過這類產品目前對於孕婦及哺乳婦的相關安全性仍未知，因此建議孕婦及哺乳婦食用前要謹慎考慮。
2. 食物過敏者：跟其他營養補充品一樣，若知道自己退特殊食物過敏，則在吃膠原蛋白前建議先看清楚產品的食物來源，若為你會過敏的食物那當然就不要買。
3. 腎功能不全者：雖然沒有相關研究，不過膠原蛋白本身就是蛋白質的一種，慢性腎病患者到後期一般都需要限制蛋白質攝取量，因此寧可吃較完整的食物蛋白質也不要吃特殊的蛋白質補充品。
結論
口服膠原蛋白的確比一般食物的膠原蛋吸收率高，但膠原蛋白主要是以雙胜肽或胺基酸的形式被吸收進入血液循環中，或許可以到達我們的皮膚或關節，但不代表吃了膠原蛋白臉上皮膚或軟骨中膠原蛋白的合成就必定會增加。非變性第二型膠原蛋白在改善關節炎症狀的三篇研究中看起來似乎都有效，但機轉不明，尚待更多研究來證實。然而本產品的部分廣告詞表示產品保留完整的膠原蛋白三股螺旋結構，可能會讓人誤以為吃進這個膠原蛋白，膠原蛋白就會完整地鑲進去你的關節當中。其實若了解人體的消化系統就該知道，膠原蛋白是個很大的分子，在經過胃以及小腸到被吸收前，絕對會被我們消化道內的胃蛋白酶、胰蛋白酶等酵素水解，成為胺基酸、雙胜肽或三胜肽後才會被吸收，而不可能以完整”三股螺旋”膠原蛋白的結構被吸收。因此，就算你吃的是看起來很厲害的”非變性第二型膠原蛋白”，最後被吸收的形式也就只是胜肽而已，上述許多研究結果都可以證實這點。
事實上，現在很多產品也都是小分子膠原蛋白或膠原蛋白胜肽。近年來的確有越來越多的研究顯示攝取膠原蛋白可以改善皮膚狀況，但大多還是以動物實驗為主，人體實驗較少。就如文章一開始所說，膠原蛋白的合成會受到許多因素影響，在為了愛美而花錢補充膠原蛋白之前，可以先嘗試調整好自己的生活作息、做好平日的防曬、多吃天然蔬菜水果等富含抗氧化活性的食物，少吃精製糖，如此一來就可以減緩膠原蛋白的流失並避免膠原蛋白糖化造成皮膚老化喔！
2023/11 近況補充：
時隔五年，為了出版我的新書，重新看了膠原蛋白的研究，發現有意想不到的進展，覺得應該也在網站文章中補充：
2019年的一篇系統性文獻回顧表示：初步結果顯示，短期和長期使用口服膠原蛋白補充劑來促進傷口癒
合和皮膚老化是有希望的，口服膠原蛋白補充劑可以增加皮膚彈性、水合作用和真皮膠原蛋白密度（Ref 20）。
2020年的一篇文獻回顧則推測口服膠原蛋白對皮膚有好處的機制可能有兩個（Red 21）：
1.由膠原蛋白而來的胜肽被腸道吸收後直接接觸到纖維母細胞，可以增加細胞外基質的合成。
2.膠原蛋白和它的碎片可以誘導調節性T細胞，這些被誘導的細胞可以讓巨噬細胞極化為M2型並抑制針對內源性膠原蛋白的免疫反應，所以可以改善皮膚的健康狀況。
這兩篇研究，推翻了我本來認為口服膠原蛋白對於改善膚況無效的想法。經過了五年，膠原蛋白的熱賣程度仍然不，我相信未來也會有越來越多的研究。
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