圖、文：呂孟凡
白藜蘆醇是前陣子很夯的保健食品，它是葡萄中含有的成分，許多研究發現適量喝紅酒對於心血管具有好處；也有許多人提倡吃葡萄要連葡萄皮及葡萄籽一起吃，主要是因為葡萄酒、葡萄皮及籽含有許多抗氧化物質，而其中一樣就是：白藜蘆醇。就化學結構來說，白藜蘆醇也屬於多酚類的一種，各種細胞實驗以及動物實驗都證實其具有抗氧化活性，近年來被廣泛地使用在各種疾病做研究，以下分為最常見的幾個研究主題作探討。
血脂肪代謝及心血管疾病
身為抗氧化劑，各種細胞模式中已經發現白藜蘆醇有以下功能：抑制低密度脂蛋白的氧化、減少血小板的凝集、促進血管擴張以及一氧化氮合成酶的活性，推測因此可以抑制動脈粥狀硬化並具有保護心血管的效應（Ref 2）。
- 一篇大型的橫斷面型研究調查1000位受試者，收集尿液以及血液，分別測量尿液中的白藜蘆醇代謝產物以及空腹血糖、總膽固醇、高密度膽固醇、三酸甘油酯，並且由公式推算低密度膽固醇的值。結果發現，尿液中的白藜蘆醇代謝物較多的受試者，血中高密度膽固醇較高、三酸甘油酯較低、心跳速度較慢，而血糖、以及總膽固醇、低密度膽固醇則無顯著差異（Ref 4）。
- 一篇研究以34位診斷有代謝症候群的患者為受試者，將其分為兩組，A組先攝取白藜蘆醇三個月，接著三個月不攝取白藜蘆醇；B組則是相反，前三個月不攝取白藜蘆醇，後三個月攝取白藜蘆醇，劑量為每天100毫克。本篇使用的白藜蘆醇為Longevinex，將白藜蘆醇與植物澱粉以及糊精微膠囊化以增加其吸收率，並避免白藜蘆醇的結構由反式光異化為順式，進而增加其在血漿中的半衰期。結果發現，A組受試者手臂的臂動脈擴張（flow mediated dilation， FMD）在前三個月顯著地增加，但在停止攝取白藜蘆醇之後的三個月便回到基礎點；B組受試者的臂動脈擴張則是在前三個月沒有改變，但開始攝取白藜蘆醇的後三個月則顯著增加。而血壓、胰島素抗性、血脂肪、發炎指標則是在六個月內皆沒有顯著差異。本篇研究非雙盲實驗，也沒有控制組（Ref 5）。
- 一篇雙盲的隨機控制組研究以40位曾經發生心肌梗塞的患者為受試者，年齡在42-80歲之間，隨機分成兩組，一組攝取安慰劑、一組攝取10毫克白藜蘆醇，介入時間總共三個月。結果發現，血液生化值部分兩組的血糖、白血球數、血小板數、發炎指標皆沒有顯著差異，只有低密度膽固醇在介入後比介入前顯著下降；兩組間的血壓也沒有顯著差異。其它結果包括：控制組血小板凝集的現象增加，而實驗組則降低，且兩組之間達顯著差異；介入後控制組的紅血球變形能力變差，實驗組則與介入前沒有差異。實驗組的肱動脈擴張在介入後顯著增加，而控制組則沒有差異。左心室輸出容積比例(left ventricular ejection fraction, LVEF)在實驗組有改善的趨勢，實驗組的心室舒張功能在介入後則顯著底比介入前佳（Ref 6）。
- 一篇隨機分組的雙盲研究以11位肥胖健康男性為受試者，將其分成攝取安慰劑的控制組及每天攝取150毫克白藜蘆醇的實驗組，介入時間總共一個月，結果發現收縮壓有顯著差異，控制組為130.5 ± 2.7mmHg，實驗組則為 124.7 ± 3.1mmHg，而舒張壓則兩組之間沒有顯著差異（Ref 7）。
一篇三盲的隨機控制組實驗以75位有糖尿病或高脂血症且有接受statin類藥物治療的病人為受試者，隨機分為三組，A組攝取安慰劑；B組攝取葡萄萃取物；C組攝取加強白藜蘆醇的葡萄萃取物，B組及C組的葡萄萃取物多酚類物質含量相當，每公克約含有110毫克原花青素、70毫克花青素、3 毫克黃酮醇、2毫克羥基苯丙烯酸，三組給予的膠囊內粉末含量皆為350毫克，介入時間總共六個月。結果發現，經過六個月的介入後B組的低密度膽固醇比起介入前有些微的下降3.3 mg/dL；C組的apoB顯著下降9.3mg/dL、氧化低密度膽固醇下降14.5 U/L，此外，C組的低密度膽固醇下降5mg/dL、氧化低密度膽固醇與ApoB的比值也顯著下降、非高密度膽固醇與ApoB的比值則上升。若將三組之間做比較，則B、C兩組在LDL/氧化LDL的比值上都與A組達顯著差異、氧化LDL/ApoB則是在A組及C組間達顯著差異。而總膽固醇以及三酸甘油酯則是三組接沒有差異（Ref 8）。
關於白藜蘆醇與血壓的關係，除了Ref 7之外，其他許多研究的結果都顯示白藜蘆醇沒有降血壓的效果（Ref 5, 9, 10, 11）。而白藜蘆醇與血脂肪的關係，也是有許多做出來無效的研究（Ref 5, 9, 10, 12）。各研究當中比較一致的結果為：攝取白藜蘆醇之後動脈擴張會增加，但這項結果並沒有辦法實質代表攝取白藜蘆醇就會為心血管帶來好處。
癌症
癌症在近年來被認為可能是一種代謝疾病，它的生成與許多基因表現有關。目前已經有大量的研究發現攝取較多的蔬果與較低的癌症發生率相關，並且歸因於蔬果內富含的多酚類物質具有抗癌的活性。多酚類物質的能力包括：促進癌細胞凋亡、抑制GFR調控的傳導途徑、抑制蛋白激酶的活性以及NF-kB的活化。在1997年發表的一篇研究，以鹿角菜膠刺激小鼠發言的模式中發現白藜蘆醇可以改善小鼠足部水腫的狀況；同一篇研究以白藜蘆醇培養老鼠的乳腺，發現具有抑制腫瘤生成的效果，且有劑量效應；另外在小鼠皮膚癌模式當中也發現，塗抹白藜蘆醇具有減少皮膚腫瘤數量的效果（Ref 14）。各種癌症細胞株的實驗中都發現白藜蘆醇具有抑制致細胞增生以及促進細胞凋亡的效果（Ref 15）。
- 一篇研究以39位乳癌高風險的女性為受試者隨機分成三組，控制組攝取安慰劑、實驗組有兩組，分別攝取每天5毫克以及50毫克的白藜蘆醇。值得注意的是，實驗組攝取的白藜蘆醇內還包含了P. cuspidatum，一種具抗氧化能力的植物萃取物，介入時間總共12週。結果發現，乳頭吸液或血清中的PGE2在介入前後以及各組間沒有差異，p16, CCND2, APC, and RASSF-1a四個基因的DNA甲基化在介入前後也沒有差異。但研究者發現血清中白藜蘆醇衍生物的含量越高與RASSF-1a DNA甲基化降低有關；以及RASSF-1a DNA甲基化碎片與乳頭吸液中的PGE2呈現正相關（Ref 13）。
- 一篇在菲律賓進行的第一階段臨床試驗以9位第四期大腸直腸癌有肝臟轉移的病人為受試者，其中實驗組的6位每天攝取5公克微粒白藜蘆醇，控制組的三位攝取安慰劑，介入時間從10天到21天不等。本篇使用的白藜蘆醇SRT501經過微粒化處理，大小不超過5 um。結果發現，Cleaved caspase-3，一種細胞凋亡的指標，在實驗組的肝臟組織中表現量比控制組高了39%（Ref 17）。
雖然白藜蘆醇被認為是一種具有抗癌效果的成分，細胞以及動物模式中看起來也的確很有效，但目前人體實驗仍相當有限，且在有限的人體實驗中，效果不如細胞及動物研究如此明顯，因此市面上的白藜蘆醇相關產品對於抗癌效果的宣稱可能都過度誇大了。
抗氧化及抗發炎
多酚類都是天然的抗氧化物質，具有清除自由基、螯合金屬離子並抑制脂肪過氧化的能力（Ref 2），因此白藜蘆醇具有抗氧化能力幾乎可以說是無庸置疑。在一篇細胞實驗中以脂多醣刺激豬的血小板產生氧化壓力，同時給予濃度介於6.25到100ug/mL的反式白藜蘆醇（trans-resveratrol），結果發現濃度為25ug/mL時，反式白藜蘆醇抑制自由基產生的能力最強（Ref 3）。在以脂多醣（LPS）刺激微膠細胞（Microglia）發炎的細胞模式當中，發現白藜蘆醇可以抑制一氧化氮、TNF-a、PGE2、IL-1b、IL-6、COX-2等發炎相關細胞激素的生成、抑制MAPK以及NFkB的細胞傳導途徑的活化（Ref 16），但許多人體試驗當中則顯示血清中的發炎細胞激素在白藜蘆醇介入前後沒有差異（Ref 5, 6, 7, 9, 12）。
血糖代謝
在動物模式當中顯示白藜蘆醇具有改善胰島素靈敏性以及葡萄糖耐受性的效果，但人體研究仍相當有限，以下提供幾篇人體實驗供大家做參考。
- 一篇小型的前瞻型研究以10位有葡萄糖耐受異常，平均年齡為72歲的成人為受試者，本實驗為開放標籤試驗，因此受試者知道自己攝取的是白藜蘆醇，並分成劑量為每天1、1.5及2公克三組，進行為期四周的介入。在讓受試者攝取含有110公克碳水化合物、20公克蛋白質、 20公克脂肪的標準餐之後的三個小時內監測血糖、胰島素並計算曲線底下面積（AUC）、以Matsuda index測量胰島素靈敏性及以三十分鐘的胰島素校正反應測量胰島素的分泌狀況。結果發現在介入之後，兩組之間的飯前血糖以及胰島素分泌狀況沒有改變，但飯後血糖的最高值以及三小時血糖的AUC顯著下降，胰島素靈敏性也顯著改善。本篇研究的限制為受試者人數太少，且非雙盲實驗，雖然將受試者分了三種劑量的組別，卻沒有檢視各種指標在不同劑量底下的效應（Ref 10）。
- 一篇單盲隨機分組的控制組實驗將19位糖尿病患者分為兩組，控制組攝取安慰劑，實驗組每天攝取2顆含有5毫克白藜蘆醇的膠囊，介入時間總共4週。結果發現，實驗組病人吃了標準餐後的連續血糖監測與介入前有所差異，血糖升到最高的時間被延後了，且與控制組達顯著差異，另外在飯後25-30分鐘的血糖，實驗組也顯著地比控制組低。兩組之間HOMA-IR以及HOMAb皆沒有顯著差異，而若將兩組在介入前以及介入後HOMA-IR的改變作比較，則實驗組顯著低於控制組，另外，實驗組血小板中磷酸化Akt與總Akt的比值在介入後顯著增加，因此本篇作者推測白藜蘆醇可以改善胰島素靈敏性，可能是由於其降低體內的氧化壓力並透過調控Akt傳導途徑而讓胰島素的訊號傳遞更有效率（Ref 19）
- 除了上述兩篇研究之外，前面有敘述過的Ref 7發現11位肥胖男性攝取150毫克白藜蘆醇一個月之後，HOMA-IR有顯著改善的情況。而在Ref 9以及Ref 12中則顯示白藜蘆醇對於血糖代謝沒有改善效果。
白藜蘆醇的安全性及生物利用率
過去幾年當中白藜蘆醇的研究很多，但使用的劑量非常廣，從0.073毫克到最多5公克都有，供應的方式也各不相同，從每天服用一次、兩次到三次不等；且形式相當多樣化，包括紅酒、植物萃取物、與其他植物萃取物一同供應等等，因此部分研究很難判定研究中的有效結果到底是因為白藜蘆醇還是其他成分。一般而言，在攝取低劑量白藜蘆醇後的30分鐘，血液中的濃度就會達到最大值，而較高的劑量或空腹攝取會將巔峰時間延長到1.5至2小時（Ref 1）。
白藜蘆醇在人體內的的吸收及代謝速度非常快，所以對於它的活性造成較大的阻礙。在Howells等人的研究當中發現SRT501這種經過微粒化處理的白藜蘆醇，給第四期大腸直腸癌患者攝取之後2.8小時血液中才會達到最大值，但本篇研究並沒有讓患者攝取其他形式的白藜蘆醇做比較且受試者非健康人，因此並不足夠解釋此延長效果是由於微粒化處理（Ref 17）。
另一篇以健康人為受試者的研究，讓44位受試者分別攝取0.5、1.0、2.5及5.0公克化學合成的白藜蘆醇，介入時間總共29天，發現攝取2.5公克以上的受試者部分出現腸胃道症狀，包括腹痛、腹瀉、脹氣、噁心等（Ref 18），同樣的腸胃道副作用在Ref 17的癌症病人身上也有發生。
結論
根據目前的各項研究結果，白藜蘆醇似乎還停留在細胞及動物實驗顯示有效，但人體實驗做出的結果不太一致的狀態。
對於已經有糖尿病、高血壓或高脂血症、甚至於心臟疾病的患者來說，與其購買其相關營養補充品，建議不如接受正規治療。
而若只是在邊緣狀態的健康人，建議多運動、多吃蔬菜、少鹽、降低飽和脂肪的攝取量，便可達到降低血壓、血糖或血脂肪的效果，如此花費不必這麼龐大，又可以一併改善身體的其他健康狀況。
而以抗癌症效果來說，雖然很多人都會覺得白藜蘆醇具有抗癌效果，但人體試驗真的非常稀少，因此千萬不要簡單的相信吃了白藜蘆醇癌症就會獲得改善。
想要攝取到天然的白藜蘆醇，帶著皮吃葡萄是一種做法，只是提醒大家若要帶皮吃一定要清洗乾淨，以及不要攝取過量，葡萄的升糖指數在水果中是相對高的，一般約10個葡萄左右為一份水果，而一天的水果攝取兩建議2-3份即可。紅酒也含有白藜蘆醇，但是也提醒大家酒精類飲料需適度攝取，男性一天不超過兩個酒精當量（一個酒精當量=10%的紅酒180mL）；女性一天不超過一個酒精當量。
參考資料：
1.Charles-Henry Cottart, Vale´ rie Nivet-Antoine, and Jean-Louis Beaudeux. Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol. Nutr. Food Res. 2014, 58, 7–21.
2.Rudra Pangeni B.Pharm, Jasjeet K Sahni, Javed Ali, Shrestha Sharma & Sanjula Baboota. Resveratrol: review on therapeutic potential and recent advances in drug delivery. Expert Opin. Drug Deliv. (2014) 11(8):1285-1298.
3.Olas B, Wachowicz B, Saluk-Juszczak J, Zieliński T, Kaca W, Buczyński A. Antioxidant activity of resveratrol in endotoxin-stimulated blood platelets. Cell Biol Toxicol. 2001;17(2):117-25.
4.Zamora-Ros, R., Urpi-Sarda, M., Lamuela-Raventos, R. M., Martinez-Gonzalez, M. A. et al. High urinary levels of resveratrol metabolites are associated with a reduction in the prevalence of cardiovascular risk factors in high-risk patients. Pharmacol. Res. 2012, 65, 615–620.
5.Fujitaka, K., Otani, H., Jo, F., Jo, H. et al., Modified resveratrol Longevinex improves endothelial function in adults with metabolic syndrome receiving standard treatment. Nutr. Res. 2011, 31, 842–847.
6.Magyar, K., Halmosi, R., Palfi, A., Feher, G. et al., Cardioprotection by resveratrol: a human clinical trial in patients with stable coronary artery disease. Clin. Hemorheol. Microcirc. 2012, 50, 179–187.
7.Timmers, S., Konings, E., Bilet, L., Houtkooper, R. H. et al., Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell Metab. 2011, 14, 612–622.
8.Tome-Carneiro, J., Gonzalvez, M., Larrosa, M., Garcia-Almagro, F. J. et al., Consumption of a grape extract supplement containing resveratrol decreases oxidized LDL and ApoB in patients undergoing primary prevention of cardiovascular disease: a triple-blind, 6-month follow-up, placebocontrolled, randomized trial. Mol. Nutr. Food Res. 2012, 56, 810–821.
9.Poulsen, M. M., Vestergaard, P. F., Clasen, B. F., Radko, Y. et al., High-Dose resveratrol supplementation in obese men: an investigator-initiated, randomized, placebo-controlled clinical trial of substrate metabolism, insulin sensitivity, and body composition. Diabetes 2013, 4, 1186–1195.
10.Crandall, J. P., Oram, V., Trandafirescu, G., Reid, M. et al., Pilot study of resveratrol in older adults with impaired glucose tolerance. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2012, 67, 1307–1312.
11.Wong, R. H., Howe, P. R., Buckley, J. D., Coates, A. M. et al., Acute resveratrol supplementation improves flow-mediated dilatation in overweight/obese individuals with mildly elevated blood pressure. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011, 21, 851–856.
12.Yoshino, J., Conte, C., Fontana, L., Mittendorfer, B. et al., Resveratrol supplementation does not improve metabolic function in nonobese womenwith normal glucose tolerance. Cell Metab. 2012, 16, 658–664.
13.Zhu, W., Qin, W., Zhang, K., Rottinghaus, G. E. et al., Transresveratrol alters mammary promoter hypermethylation in women at increased risk for breast cancer. Nutr. Cancer 2012, 64, 393–400.
14.Jang M, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes. Science 1997;275:218.
15.Subramanian L, Youssef S, Bhattacharya S, et al. Resveratrol: challenges in translation to the clinic — A critical discussion. Clin Cancer Res 2010;16(24):5942-8.
16.Zhang F, Liu J, Shi JS. Anti-inflammatory activities of resveratrol in the brain: role of resveratrol in microglial activation. Eur J Pharmacol 2010;636:1-7.
17.Howells, L.M., Berry, D. P., Elliott, P. J., Jacobson, E.W. et al., Phase I randomized, double-blind pilot study of micronized resveratrol (SRT501) in patients with hepatic metastases– safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics. Cancer Prev. Res. (Phila) 2011, 4, 1419–1425.
18.Brown, V. A., Patel, K. R., Viskaduraki, M., Crowell, J. A. et al., Repeat dose study of the cancer chemopreventive agent resveratrol in healthy volunteers: safety, pharmacokinetics, and effect on the insulin-like growth factor axis. Cancer Res. 2010, 70, 9003–9011.
19.Bhatt, J. K., Thomas, S., Nanjan, M. J., Resveratrol supplementation improves glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr. Res. 2012, 32, 537–541.
無留言